Афлиберцепт: инструкция, показания, введение, цена

В лечении заболеваний сетчатки большое значение имеет интравитреальное введение (ИВИ) лекарственных препаратов, воздействующих непосредственно на патологический очаг, находясь в толще стекловидного тела. Одним из таких медикаментов является афлиберцепт – инновационное средство терапии патологий ретины, сопровождающихся неоваскуляризацией.

Афлиберцепт (aflibercept – англ.) – основное действующее вещество. Торговое название:

• Эйлеа® (Eylea), Vetter Pharma-Fertigung, Германия; Лекарственная форма – раствор для интравитреальных инъекций;
• Залтрап® (Zaltrap), Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Франция-Германия;  производится в виде концентрированной жидкой смеси для приготовления инфузионного раствора. В упаковке один флакон (4 или 8 мл).

Состав

На 1 мл Эйлеа® приходится 40 мг активного вещества. Помимо этого препарат содержит другие вспомогательные компоненты:

• физиологический раствор 0,9%;
• NaH2PO4·H2O;
• Na2HPO4·7H2O;
• сахарозу;
• полисорбат 20;
• воду для инъекций.

Раствор прозрачный, без видимых примесей.

Состав 1 мл концентрата Залтрап® включает:

• афлиберцепт – 25 мг;
• натрий фосфорнокислый 3-замещённый 1-водный;
• натрия гидрофосфата гептагидрат;
• 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновою кислоту;
• натриевую соль лимонной кислоты;
• натрия хлорид в гранулах;
• сахарозу;
• пищевую добавку E432;
• кислоту хлороводородную 36%;
• каустическую соду;
• воду д/и.

Жидкость чуть желтоватого цвета, однородная, без твердых частиц.

 Само активное вещество получают по технологии рекомбинантной ДНК на основе экспрессии эпителиальных клеточных линий яичника китайского хомячка (CHO) K-1. В виду особых свойств, обусловленных недостаточным синтезом пролина и отсутствием экспрессирования рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), клетки CHO быстро растут и способны продуцировать до 10 граммов рекомбинантного белка на литр культуры. Общая молекулярная масса вещества – 115 кДа.

Фармакологическое действие

Препарат относится к группе противоопухолевых препаратов, ингибиторов ангиогенеза.

 Развитие многих патологий сетчатки связано с нарушениями её кровоснабжения, когда наблюдается выраженная деформация сосудов – расширение, растягивание, сужение, утолщение. Однако особую опасность представляют новообразованные капилляры, формирующиеся для улучшения кровотока в ретинальных тканях в место дегенерирующих сосудов, не справляющихся с кровоснабжением в полной мере. Они же обеспечивают опухоли кислородом и питательными веществами. Сосудистые новообразования отличаются повышенной хрупкостью, что чревато частыми разрывами и, как следствие, обширными кровоизлияниями, провоцирующими ухудшение состояния сетчатки и зрения в целом. Поэтому первоочередное лечение направлено на блокирование роста аномальных сосудов – основную задачу в терапии пролиферативных сосудистых патологий глаз.

Индикатором ускоренного образования неоваскуляризованных капилляров является фактор роста эндотелия (VEGF) - мультифункциональный цитокин, представляющий совокупность проангиогенных разновидностей, являющихся митогенными, хемотаксическими групповыми признаками для внутренней поверхности сосудов. В составе этого семейства наибольшее влияние оказывает изоформа VEGF-A. Именно этот фактор участвует в процессах деления, миграции, образования пор в эндотелиальных клетках, вазодилатации, хематоксиса фагоцитов.

Воздействие VEGF на клетки происходит не напрямую, а при помощи рецепторных тирозинкиназ    VEGFR-1, VEGFR-2. Экспрессия осуществляется различными типами клеток: макрофагами, моноцитами, эндотелиальными единицами кровеносных сосудов, лимфы. Таким образом осуществляется сложное взаимодействие VEGF с клеточным эпителием во всём организме, способствуя формированию гипоксии, патологического разрастания, миграции клеток как проявления сосудистого ангиогенеза. Переизбыток активных VEGF приводит к повышению проницаемости сосудистого русла, росту аномальных капилляров, снабжению новообразования воспалительными клетками.

Инновационное средство является рекомбинантным белком – производным сложносочленённого скрещивания  внеклеточных доменов VEGF-1, VEGF-2 с рецептором Fc IgG1 человека. Эти компоненты соединяются с цитокинами VEGF, образуя фиксированные во времени комплексы, не имеющие биологической активности и являющиеся более прочными по сравнению с соединениями VEGF→естественные рецепторы. Работая как ловушка, медикаментозное средство перехватывает соединения ангиогенных факторов роста с нативными рецепторами, блокируя тем самым передачу сигналов от них к клеткам. Таким образом подавляется активность рецепторов VEGF и, как следствие, прекращается рост аномальных сосудов.

Фармакокенетика

Проведено немало доклинических научных исследований с целью определения того, каким химическим трансформациям подвергается исходная форма лекарственного средства, находясь в организме, и каково их влияние на состояние, функциональность физиологических систем. В качестве обследуемого объекта рассматривались некоторые виды опухолей. Изначально медикаментозный препарат вводили по терапевтической схеме, при этом определяя соотношение количества вещества, находящегося в свободном кровотоке, к числу уже связанных с VEGF. Затем вводимую разовую меру увеличивали. Результаты показали, что сцепление лекарственных ферментов с эндогенными цитокинами происходит до тех пор, пока основная часть лигандов не станет инертной. Если продолжать увеличивать дозу лекарства, то его свободное сосредоточение в крови будет расти пропорционально вводимому количеству, тогда как доля сцепленного с VEGF возрастёт незначительно.

Для эксперимента афлиберцепт вводили разово с интервалом в две недели внутривенно из расчёта 4мг на 1кг веса. Медленно всасываясь в кровь, действующее вещество связывало эндогенные цитокины, формируя пассивные прочные соединения. При этом фиксировалось заметное превышение единиц свободного активного вещества над его же сопряжённым с VEGF количеством. Это важно, поскольку только при этом условии афлиберцепт остаётся эффективным. Наибольшая величина свободного рекомбинантного белка достигалось на втором цикле терапии без кумуляции.

При интравитреальном введении 2 мг количественное значение незанятого афлиберцепта через 3 дня составляло всего лишь 0,02мкг/мл и не определялось совсем уже через 2 недели. Это подтверждает то, что белок не накапливается в плазме крови, если делать укол 1 раз в месяц.

После в/в ввода раствора распределение свободного белка в равновесном состоянии составляет объем 8 л.

 Средняя максимальная концентрация (Cmax ) несвязанного вещества в крови после укола в полость глаза оказалась намного меньше уровня, требуемого для подавления половины биоактивности цитокинов (в 50-500 раз). Испытания проводились на животных, у которых при достижении количественных показателей свободных единиц в крови 10 мкг/мл диагностировались перебои артериального давления. При сокращении величины насыщенности до 1 мкг/мл и ниже давление стабилизировалось.  Подразумевается, что при внутриглазном введении 2 мг афлиберцепта его численные показатели сосредоточения в крови в свободной форме будут в 100 раз ниже тех, что нужны для сцепления ½ всех эндогенных факторов (2,91 мкг/мл), при этом дестабилизация АД маловероятна.

Итоги фармакокинетических экспериментов в лечении венозной окклюзии ретины, дистрофического макулярного отёка выявили Cmax  несвязанного VEGF-блокатора в пределах 0,03-0,05 мкг/мл. Недельные наблюдения после процедуры введения выявили постепенное снижение значений до нижней границы численного определения. В дальнейшем до следующей процедуры (4 недели) количество вещества в крови у лиц исследуемой группы было неопределяемым. 

Метаболизм рекомбинантного белка не исследован.

Период полувыведения незанятого афлиберцепта при парентеральном введении в порциях более 2мг/кг составляет 6 дней при значении клиренса 1л/сут. Это говорит о том, что подобно другим крупным белкам, афлиберцепт постепенно выводится из организма за счёт протеолитического катаболизма и др. биологических процессов. Если дозировка меньше 2 мг/кг, то, наоборот, наблюдается линейная элиминация, обусловленная высокой аффинностью активного вещества с эндогенным VEGF.

У детей при в/в вводе в дозе от 2 до 3 мг/кг через каждые 14 дней средний период полувыведения (начиная от первой процедуры) составил 3-6 дней. Интравитреальное введение препарата несовершеннолетним лицам  противопоказано.

Проведённые тесты по элиминации афлиберцепта показали, что на его фармакокинетические свойства не влияют: возраст (от 18 и старше), половая, расовая принадлежность. Однако при массе тела 100 кг и больше фиксировалось увеличение периода системного действия препарата на 29%.

Официальных фармакокинетических данных в/в ввода лекарства, спровоцировавшего какие-либо изменения в состоянии здоровья больных с почечной или печёночной недостаточностью нет. Существенных колебаний клиренса при разной тяжести заболеваний не зафиксировано.

Показания

Афлиберцепт особо эффективен в лечении таких заболеваний как:

• влажная форма макулодистрофии; эффективность анти-VEGF терапии экссудативной ВМД при использовании рекомбинантного белка подтверждена клиническими исследованиями VIEW-1, VIEW-2. Вероятность сохранения остроты зрения составляет 95%;
• диабетический макулярный отёк; лечение препаратом даёт стойкий положительный результат, более выраженный по сравнению с лазерной фотокоагуляцией сетчатки. Констатировалось среднее увеличение зрительной остроты по шкале ETDRS на 10 букв;
• окклюзия ретинального венозного русла (или её ветвей);
• миопическая хориоидальная неоваскулярная мембрана;
• метастатический колоректальный рак (у взрослых), не восприимчивый к оксалиплатинсодержащей  химиотерапии.

Противопоказания

Запрещено применение лекарственного средства по состоянию здоровья, если присутствует:

• индивидуальная непереносимость отдельных компонентов;
• артериальная гипертония, не корректирующаяся медикаментозно;
• тяжёлые кровотечения;
• ХСН 3,4 класса;
• системные сбои функциональности печени, почек тяжёлой степени (нет сведений по использованию);
• беременность, лактация;
• несовершеннолетие.

С осторожностью

В ряде случаев афлиберцепт имеет относительные противопоказания, позволяющие ограниченно применять его, а именно:

для в/в введения

• почечная недостаточность легкой степени. Высокомалекулярные белки не выводятся из организма почками, их участие в этом процессе минимально;
• повышенное артериальное давление;
• патологии сердечнососудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность 1,2 класса);
• возраст более 60 лет.

для ИВИ

• нестабильная глаукома (не применяют при ВГД ≥ 30 мм.рт.ст.);
• ранее перенесенный инсульт, инфаркт, если с его констатации не прошло менее полугода;
• опасность нарушения целостности пигментного эпителия ретины.

Беременность и грудное вскармливание

Клинических научных исследований о влиянии VEGF-блокатора на плод во время беременности не проводилось. Однако есть информация о подобных экспериментах, проводившихся на животных, подтверждающая развитие физиологических пороков у эмбриона, обусловленное влиянием токсических свойств афлиберцепта. Это ставит под сомнение безопасность использования вещества в период беременности, т.к. может привести к неблагоприятным факторам развития плода.

Женщинам, планирующим рождение ребёнка, следует отказаться от приёма афлиберцепта и исключить вероятность её наступления хотя бы в течение 6 месяцев после последнего укола. Во время назначенной терапии желательно использовать надёжные методы контрацепции.

Нет точных сведений о том, попадает ли активное вещество в грудное молоко, влияет ли на его выработку. Однако при существующем риске развития нежелательных процессов у грудного ребёнка следует отказаться от применения афлиберцепта на период лактации или перейти на искусственное вскармливание.

Способ применения и дозы

Афлиберцепт, содержащийся в растворе Эйлеа®, вводится только интравитреально.

Один флакон раствора предназначен для разовой процедуры.

В лечении влажной формы макулодистрофии единичная мера составляет 2 мг, что соответствует 50 мкл раствора. Терапевтическая схема предусматривает три последовательных укола с перерывом в 30 дней, после чего временной отрезок увеличивают до 2 месяцев. По прошествии года лечения проводится оценка зрительной остроты и определение других анатомических значений. При выраженной положительной динамике врач может увеличить межинъекционный интервал.

Консервативная терапия венозного тромбоза сетчатки также предусматривает назначение афлиберцепта в дозировке 2 мг. Инъекции делают ежемесячно до тех пор, пока не будет достигнута максимальная зрительная острота на фоне отрицательной динамики патологии. При сохранении полученного результата межинъекционный период постепенно увеличивают, контролируя физиологические показатели. Если возникает дестабилизация или ухудшение состояния использование препарата прекращают.

Диабетический макулярный отёк подвергается эффективному лечению VEGF-блокатором порционно до 2 мг по схеме ежемесячных инъекций в течение 5 месяцев. Далее продолжительность временного периода между уколами увеличивается до 60 дней. Через 12 месяцев выполняется контрольное обследование.

Афлиберцепт в составе Залтрапа® предназначен для часовой внутривенной инфузионной терапии в дозировке 4 мг/кг каждые 2 недели. Для этого готовят специальный раствор. Один флакон концентрата соответствует разовой дозе. Нужный для инъекции объем препарата разводят физраствором 9% или глюкозы 5%. Концентрация белка в  готовой жидкой смеси находится в пределах от 0,6 до 8 мг/мл. Остатки неиспользованного содержимого флакона не применяются повторно и подлежат утилизации.

Применение при нарушениях функции печени, почек

Точных данных о влиянии VEGF-блокатора у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью разной тяжести генеза нет. Анатомические показатели пациентов с имеющимися расстройствами, проходящих лечение белковым препаратом, существенно не отличались от аналогичных значений у тех, кто не страдает этими заболеваниями, в виду чего специальная корректировка активных доз не нужна.

Применение у детей

Безопасность применения лекарства в детском возрасте не установлена.

Применение у пожилых

Определённых условий  для парентерального или внутриглазного введения рекомбинантного белка людям старшего возраста нет. Корректировки стандартной схемы лечения не требуется, однако имеющейся опыт в терапии 70-75-летних пациентов и старше весьма скудный.

Побочные действия

Согласно классификации ВОЗ частота возникновения нежелательных реакций трактуется как:

• очень частая (≥10%);
• частая (от 1 до 10%);
• нечастая (от 0,1 до 1%);
• редкая (от 0,01 до 0,1%);
• очень редкая (<0,001%).

Безопасность  афлиберцепта определялась на основании проведённого клинического мониторинга в различных опытных группах. Результаты парентерального введения показали систематические нарушения различных физиологических процессов организма (табл.1), наблюдавшиеся у пациентов, лечившихся по химеотерапевтической схеме афлиберцепт/FOLFIRI.

Таблица 1. Побочные реакции в/в приёма афлиберцепта.

Корректировка приёма белкового препарата (сокращение порции или увеличение временного интервала между уколами) требовалась в 16,7% случаев проводимой терапии. Полный же отказ от лечения из-за возникновения побочных явлений наблюдался у 26,8% больных. При этом среди многократных нежелательных реакций выделяют: астению, инфицирование, диарею, скачки АД, венозную тромбоэмболию, дегидратацию, нейтропению, протеинурию.

Особое внимание следует уделить отдельным группам пациентов. Так у пожилых больных частота таких побочных реакций как учащённая дефекация, сопровождающаяся жидким стулом, астенический синдром, головокружение, потеря в весе, обезвоживание присутствует на 5% чаще, чем у молодых людей.

Пациенты, страдающие функциональными расстройствами почек, принимают лекарство по той же схеме что и те, кто не имеет аналогичной патологии. Однако под особым контролем следует рассматривать клинику анти- VEGF терапии при имеющейся почечной недостаточности тяжёлого генеза. Частота появления дегидратации при этом превышает 10%.

При существующем риске иммуногенности высокого титра иммуноглобулинов к VEGF-блокатору  у исследуемых лиц не обнаружено (на основе проведённых онкологических анализов).  

При интравитреальном вводе белкового раствора также возможны негативные проявления со стороны зрительной системы, а именно:

1. Очень часто: кровоизлияния, нарушения чёткости восприятия.
2. Часто: разрыв, отслойка пигментного эпителиального слоя сетчатки (при влажной ВМД), дегенерация ретины, гемофтальм, помутнение хрусталика (ядерное, субкапсулярное, кортикальное), отёк, точечное воспаление роговицы, эрозия (разной степени), рост ВГД, помутнение, отслоение витреума, боль в точке укола, ощущение мешающего постороннего объекта в глазу, переизбыток слёзной жидкости, гиперемия конъюнктивы, глазного яблока.
3. Нечасто: эндофтальмит, отслоение ретины,  воспаление сосудистой, радужной оболочек, цилиарного тела, катарактальное поражение хрусталика, дискомфорт в месте ввода, аномальная реакция чувствительности тканей зрительного органа, появление кровяных взвесей в передней камере.
4. Редко: витреит, гипопион, ятрогенная травматическая катаракта.

Существует также вероятность формирования артериальной тромбоэмболии, поскольку это сопряжено с угнетением эндотелиальных факторов роста. Нежелательные реакции этой группы могут выражаться инфарктом миокарда, инсультом (при сохранении жизни), смертью как следствием нарушенного кровообращения, однако риск такого исхода ничтожно мал.

Передозировка

В рамках лечебного курса внутривенозной инфузии афлиберцепта, проводившегося по схеме 7 мг/кг 1 раз в 14 дней или 9 мг/кг 1 раз в 21 дней, установлено, что симптомы побочного действия при таком дозировании по частоте и силе проявления сходны с теми, что наблюдаются при стандартном терапевтическом приёме. Однако требуется врачебное наблюдение за состоянием больного с целью выявления любых нормативных отклонений лабораторных показателей.

Клинические исследования позволяли увеличивать меру интравитреального введения до 4 и даже 8 мг. Передозировка препарата вызывала рост внутриглазного давления. В этом случае необходима поддерживающая коррекционная терапия.

Взаимодействие

Официальных данных о комплексном влиянии рекомбинантного белка в совокупности с другими медикаментами на состояние здоровья пациента нет. Специальные обследования с этой целью не проводились. Однако известно, что концентрация активного вещества при комбинации с оксалиплатином, цисплатином, иринотеканом, фторурацилом, пеметрекседом, доцетакселом, эрлотинибом, гимцитабином оставалось на том же уровне и при монолечении афлиберцептом, т.е. упомянутые медикаменты никак не повлияли на фармакокинетику рекомбинантного белка.

В свою очередь влияние белка на всасывание и выведение означенных лекарственных средств не установлено.

Взаимодействие действующего вещества с вертепорфином при фотодинамической терапии не известно, безопасность не подтверждена.

Особые указания

Прежде чем начать лечение белковым препаратом следует провести химический анализ крови с составлением лейкоцитарной формулы. Важно определить концентрацию нейтрофилов и лейкоцитов в крови до терапии, поскольку после уже первичного приёма афлиберцепта возможно развитие состояния патологического дефицита кровяных телец (нейтропении, лейкопении). В этом случае необходима дополнительная терапия гранулацитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Лицам, склонным к развитию гематологических патологий, показано применение Г-КСФ в профилактических целях.

Из-за того, что при в/в вводе не исключён риск желудочно-кишечных и иных тяжёлых кровоизлияний, пациент должен регулярно находиться под присмотром медиков. При обнаружении таких осложнений приём медикамента прекращают.

Запрещено дальнейшее применение и при констатации ХСНиФВ левого желудочка как реакции на препарат. При склонности организма к таким патологиям афлиберцепт применяют с осторожностью (по медицинским показаниям) или не используют совсем.

Анти-VEGF терапия прекращается, если у больного сформировались нежелательные реакции, такие как перфорация стенок ЖКТ, свищи. Во время лечебного курса необходимо постоянно контролировать значение АД: каждые 14 дней, а также перед очередной инъекцией. При резком росте показателей афлиберцепт не вводят, пока не нормализуется давление, не исключена корректировка вводимой дозы. При развитии гипертонического криза, энцефалопатии лекарство не применяют.

Необходим лабораторный контроль за уровнем протеинурии в моче перед каждым вводом раствора. При значении показателей белок/кератин >1 потребуется дополнительный анализ протеинурии в суточной моче.

При появлении признаков тяжёлой гиперчувствительности (одышки, бронхоспазмов, анафилаксии, ангионевротического отёка, кожного зуда, крапивницы) приём афлиберцепта прекращают, выраженные реакции купируют при помощи ГКС или антигистаминных лекарственных средств. После нормализации состояния возможно дальнейшее лечение с осторожностью. Для профилактики возможных аллергических проявлений перед каждым циклом терапии допускается премедикация противоаллергическими медикаментами.

Если больному проведена обширная хирургическая операция, то введение афлиберцепта останавливают на период заживления раны не менее чем на 4 месяца. При малом хирургическом вмешательстве (биопсии, удалении зубов, катетеризации центральных вен) лечение возобновляют после восстановления повреждённых тканей.

Лицам, страдающим СОЗЛ, афлиберцепт не назначают.

Внутривенный раствор не подходит для интравитреальных инъекций.

ИВИ сопряжены с возможными серьёзными последствиями, такими как гнойное воспаление внутренних оболочек глаза, отслойка сетчатки и др. Во избежание этого следует чётко контролировать технические навыки безопасного выполнения инъекций. Пациент должен быть предупреждён о возможных признаках нездоровья со стороны глаз и немедленно сообщить врачу об их появлении.

Интравитреальная инъекция афлиберцепта стимулирует рост ВГД в течение часа после укола. В этот период больному необходим лечебный контроль, особенно если наблюдается сопутствующая глаукома.

Безопасность применения рекомбинантного белка у больных с ОВВС, ОЦВС, ДМО, уже перенёсших в анамнезе ТИА, инсульт, инфаркт миокарда за полгода до начала лечения, не подтверждена. Терапию проводят с осторожностью.

Нет информации о безопасном применении белковосодержащего раствора в оба глаза сразу, о комбинированном приёме с другими анти-VEGF препаратами.

С осторожностью следует принимать афлиберцепт тем, кто находится в группе риска, связанной с разрывом, отслойкой сетчатой оболочки. При регматогенном отслоении или наличии макулярных разрывов 3, 4 ст. терапию не проводят. С осторожностью показан приём лекарства пациентам с влажной ВМД, поскольку высока вероятность отслойки пигментного эпителия в верхних отделах ретины.

Если после укола у больного фиксируется снижение зрительной остроты при коррекции ≥30 букв по сравнению с последними данными, субретинальные кровоизлияния, занимающие более 50% площади поражения, следующий по схеме ввод лекарства задерживают вплоть до стабилизации состояния.

Афлиберцепт не назначают за 28 дней до и после внутриглазного хирургического вмешательства.

Управление транспортом

Официальные исследования на предмет влияния  VEGF-блокатора при управлении транспортом или работе с другими механизмами не проводились. Если при в/в вводе появились клинические признаки, негативно сказывающиеся на чёткости зрения, централизации внимания, а также замедляющие психомоторику, то нужно воздержаться от вождения или потенциально опасных видов работ на период лечения до улучшения ситуации.

При интравитреальном введении допустимы некоторые временные нарушения видения, обусловленные техникой инъекции или диагностикой. Если они мешают чётко видеть, то от управления транспортными средствами лучше воздержаться до восстановления зрительной функции.

Классификация

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация – код L01XX44 «Прочие противоопухолевые препараты», код S01LA05 « Лекарственные средства, препятствующие неоваскуляризации».

Фармакотерапевтическая группа: Препараты терапии сосудистых расстройств окологлазного пространства. Антинеоваскулярные медикаменты.

Коды МКБ 10:

• С18    Онкология ободочной кишки;
• C19    Злокачественная опухоль ректосигмоидного соединения;
• C20    Рак прямой кишки;
• C79.8 Вторичное злокачественное новообразование иных локализаций;
• H34    Окклюзия вен ретины;
• H35.3 Дегенерация жёлтого пятна и заднего полюса;
• H36.0 Диабетическая ретинопатия;
• H58.1 Зрительные нарушения (сопутствующие) при иных заболеваниях.      

Классификация по FDA при беременности – категория C (риск не исключен).

Химическая формула – C4318H6788N1164O1304S32

Условия хранения, срок годности

Невскрытую упаковку с флаконом хранить при температуре +2…+8°C. Замораживать не допускается. На период хранения флакон содержать в картонной упаковочной коробке, предотвращая попадание света, в местах, не доступных для детей. 

Срок годности – 2 года, после истечения которого препарат не рекомендован к применению.

Цена

Раствор для интравитреального введения Эйлеа®(40 мг/мл 0,1 мл, в комплекте с иглой, флакон 1шт.) стоит от 38000 рублей. Стоимость концентрата для ?

Автор статьи: Миронов А. В.